这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：雷声大雨点大的《这不是不治之症－－简介淋巴癌（恶性淋巴瘤）》，也缘起于我外婆所得的肺癌。与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。 《纽约客》：T细胞大军
——人体免疫系统是治愈癌症的希望吗？
作者：杰罗姆·格鲁普曼（Jerome Groopman）
译者：沈逸尘
简介：这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：雷声大雨点大 的《这不是不治之症－－简介淋巴癌（恶性淋巴瘤）》，也缘起于我外婆所得的肺癌。与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。
1890年夏，来自美国新泽西州的17岁小冒险家伊丽莎白·达希尔（Elizabeth Dashiell）乘火车横穿美国。在旅途中，她的手被夹在两个座位中间，受了伤。她的手变得肿胀和疼痛不堪，而且直到她到家后仍未痊愈，达希尔只好向纽约的年轻外科医生威廉姆·科利（William Coley）寻求帮助。由于未能确诊病情，科利在达希尔的小指根部关节的下方——此处与手背相连——切开一个小口，以释放压力，但切口处只流出了几滴脓液。在接下来的几周里，科利定期观察达希尔的病情。在手术中，科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除，但这并不能减轻多少压力。最后，科利进行了一次活组织检查，发现达希尔手上长的是一种生长于结缔组织的癌症——肉瘤，其并不是由她最初所受的创伤引起的。在一次试图阻止癌细胞扩散的最后尝试中，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。但肉瘤很快再次出现，并大量堆积在她的颈部和腹部。1891年1月，达希尔在家中去世，科利伴其床侧。
达希尔死后，科利为此心烦意乱，并对纽约医院里的类似病例进行了检索。最后，他找到了一名从死神魔爪中捡回性命的病人。弗雷德·施泰因（Fred Stein）是一名德国移民，家装油漆工，11年前，他的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染。当时并没有与之对应的抗生素，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。值得注意的是，在他的白细胞与病菌激烈厮杀的同时，肉瘤也随之缩减为一道无关痛痒的疤痕。施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。
接下来的十年里，科利一直期望重现施泰因的神奇康复。在1997年出版的《血液骚动》一书中，斯蒂芬·S·霍尔（Stephen S. Hall）描述了科利给癌症患者接种疫苗的过程，首先提取链球菌脓肿，即“良性脓”，然后将其与从微生物上提取的更纯净的细菌进行培养。科利称有几例取得了成功，但医学界权威并没有认可他的方法，因其成果并不能十拿九稳地进行复制。科利的主要批评者，病理学家詹姆斯·尤因（James Ewing）认为新型放射治疗技术是在科学上唯一行之有效的癌症疗法。
科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒（John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子）的资金支持，洛克菲勒是达希尔的哥哥的同学，并将达希尔视为自己的“干妹妹”。洛克菲勒同时还资助了尤因的研究项目。科利向洛克菲勒讲述了施泰因奇迹般的康复，尤因则展示了治愈病例的数字——其足以让人感受到放疗的威力。最终洛克菲勒选择了尤因担任他的科学顾问。洛克菲勒的支持也促成了今天的纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的诞生，该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念被遗忘在了角落。当时的一名医生称科利的假说是“自然之轻语”。
在过去百年里，癌症治疗的进步大多来自于放疗和化疗。以前被视为绝症的血细胞癌，如儿童白血病和何杰金氏病现在都已能治愈。而生长于肺部、结肠和乳房的实体瘤，一旦从初始病灶开始扩散，现有的癌症疗法往往就对其莫之奈何了。
干扰素疗法阶段
1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，其向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。当时，很多研究人员认为癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径（注：干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质），1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑素瘤只在极少数情况下对其产生应答。
接下来的十年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2（interleukin-2）。1988年，罗纳德·里根的癌症专家组主席，已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·哈默（Armand Hammer）寻求发起10亿美元的抗癌基金，以期在其百岁生日时实现攻克癌症的目标。白细胞介素-2被他吹捧为一种能够治愈癌症的免疫系统增幅剂。然而就像干扰素一样，大多数实体瘤也并不对白细胞介素-2产生应答。
在过去的50年里，随着研究人员发现肿瘤中存在能引发细胞异常增殖的基因突变，研究的焦点也转向了肿瘤的基因组。用于阻断这些基因突变的癌症标靶疗法目前已成为癌症治疗的前沿技术。诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物，其在治疗慢性髓细胞性白血病时起效迅速，且副作用较少，程度温和。赫赛汀（Herceptin），即人类的抗HER2单克隆抗体，其对HER2过度表达的乳腺癌患者有效——该人群约占所有乳腺癌患者的20～30%。
诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物
所有这些进步让科利的生物疗法变得湮没无闻。诺贝尔奖得主，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长哈罗德·瓦姆斯（Harold Varmus）告诉我，直到最近，“除了单克隆抗体类（药物），所有利用人体免疫系统的癌症疗法几无所取之处。医学界也搞不清为什么免疫疗法会没有效果。”然而目前这些对现有免疫疗法不产生应答的癌症患者，却对一种释放人体免疫系统的新型系列疗法产生了显著和出乎意料的应答。科利的疗法突然间成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美国国家癌症研究所宣布，其将出资组建一个贯穿北美，联合了27家大学和癌症中心的癌症研究网络，以引领免疫疗法的研究。该项目的主管，西雅图弗莱德·哈金森癌症研究中心的麦克·奇弗（Mac Cheever），将其称作加速癌症治疗取得实际成效的一种方式，“所有用于有效免疫疗法的元件都已准备就绪。”
T细胞试验初显成效
吉姆·阿利森（Jim Allison）是纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心（Texas Cancer Center）担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，其以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。
阿利森的导师并不鼓励他从事T细胞的研究。去年12月，当我们在斯隆——凯特琳癌症治疗中心他的实验室里会面时，他告诉我，“肿瘤免疫学真是不受待见。”阿利森今年63岁，体格粗壮，蓄着络腮胡，说话声音沙哑。“很多人认为人体免疫系统在癌症治疗中不起任何作用。”干扰素和白细胞介素-2这类雷声大雨点小的疗法已伤透了科学家的心。而免疫疗法也被流行的说法所误导——通过特定的饮食或改善情绪，就能自然而然地提高免疫力，从而杀灭肿瘤，且不存在放疗和化疗的痛苦副作用。
阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。之后，他开始思考如何有效的激活免疫系统来对抗癌细胞。
阻碍免疫应答的关键——CTLA-4
1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通（Jeffery Bluestone）通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。阿利森和布鲁斯通认为CTLA-4实际上扮演着T细胞的刹车装置，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。“杰夫和我没有按常理出牌。”阿利森说，“在这一发现之前，人们认为T细胞只是自生自灭。”阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”
A. 正常应答； B．CTLA-4 1g融合蛋白阻断共刺激信号
阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验。“我告诉这名研究员，他需要将癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为控制组。而我将亲自检测癌细胞数量。”阿利森回忆道，“这真是一次盲目的实验，因为我对此毫无头绪。”一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在（注入抗体的）半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而在该组另一半实验鼠体内，癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。”
接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。“人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。他们会说，‘得了吧，在实验鼠身上治癌症谁不会啊’。有时他们会说，‘只是移除T细胞里的负面信号就可以治疗癌症，你真是这么想的？’”
阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说，“医生会害怕将抗体注入患者体内。”但阿利森仍固执的告诉业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱（Medarex）的小公司为其研究提供资金支持。
百时美施贵——美达莱人体试验
在2001年首次开展的人体试验中，美达莱引入了恶性黑素瘤患者，这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中，恶性黑素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗体注射，与之前的小鼠实验一样，患者体内的癌细胞在几周内持续增长，之后有少数肿瘤出现缩减。2004年，百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系，共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中，抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大，而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。
然而在百时美施贵试验停止的数月后，参与试验的一些临床医生（包括斯隆——凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克（Jedd Wolchok）和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪（Stephen Hodi））发现，患者体内的肿瘤不是停止增长，就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。（由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月，所以百时美施贵的试验被认为是失败了。）“这是一次大胆的尝试，”阿利森说，“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月，研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会（American Society of Clinical Oncology）的年度会议。尽管试验用药只让患者寿命中位数延长了4个月，但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间，而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药，”阿利森说，“你不是在对付癌细胞，而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑素瘤晚期患者的随机试验中，绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。”
阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月，《自然》杂志发表了一篇评论文章指出，CTLA-4抗体“为黑素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是，其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”我问哈罗德·瓦姆斯为何其他免疫疗法的研究人员失败，而唯独阿利森取得成功。“我们需要知道自己在做什么，”他说，“而吉姆知其所以然。”
“需谨慎使用‘治愈’一词，因为一些患者的体内仍有残余肿瘤，”阿利森说，“但这没有关系，因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内，肿瘤只是突然出现，然后消失。所以（这种药）令肿瘤变成了一种慢性病，而非死亡判决书。”阿利森加入了斯隆——凯特琳中心，以期更紧密的跟进由沃尔克霍克和其他研究员开展的临床试验。“我只是想让大家都感受到我的热忱。”
黑素瘤治愈实例
2003年秋天，22岁的莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）是一名实习教师，她计划第二年6月份结婚。每天她都要跑上4到5英里，有一天她在晨跑后感到胸痛。学校的学生保健处认为她可能是因为被她班上的学生传染了病毒性支气管炎。但她的症状并没有缓解，然后医生又给出了其他诊断，包括哮喘和肺炎。不久后，贝尔文发现自己连走路都会感到不舒服。在一次探访母亲时，家庭医生在贝尔文的锁骨上发现了一个肿块。活体检查显示她得的是转移性黑素瘤。“我懵了，”贝尔文告诉我，“我并不喜欢晒日光浴，而且我的皮肤也没有任何损伤。”
在婚礼的前一周，她做了一次全身检查。“X光片上的图像看起来就像圣诞树一样（表明有很多肿块），”她回忆道，“而我得到的结果是，周一、周二和周三放疗，周六结婚。”经过四个月的治疗，肿瘤稍有缩小，然后又开始增长。核磁共振成像显示，黑素瘤已扩散至贝尔文的脑部。贝尔文来到斯隆——凯特琳癌症治疗中心，这儿采用放疗治疗脑瘤。从放疗中恢复后，医生给贝尔文注射了白细胞介素-2，以激活她体内的T细胞。“（白细胞介素-2）引起了极坏的反应，我的表皮严重脱落。”贝尔文说，“我病得很厉害，我已不太记得清当时的情况。”更糟的是，（注射白细胞介素-2后）癌细胞的增长也无法控制。“医生告诉我，如果还想去度假，最好趁早。”贝尔文和她的丈夫随后去加勒比海来了次游轮游。
度假归来后，贝尔文回到医院，并从胸腔抽出12升积液。之后，沃尔克霍克向贝尔文推荐了仍处于实验阶段的CTLA-4抗体疗法。“由于这是实验疗法，谁也没有把握，我不得不告诉我丈夫，‘如果这个疗法还不起效，那我真的是去日无多了’。”贝尔文回忆道。沃尔克霍克给了她一份知情同意书，上面列出了该疗法所有可能存在的副作用。“（知情同意书上面）一页接一页地写着你可能会面对什么。我连一页都没看，就在末尾签字并对他说，‘开始吧’。”
战胜癌症，恢复正常生活的莎伦·贝尔文一家
在通过静脉注入CTLA-4抗体后，贝尔文出现了剧烈反应：免疫系统在攻击她的甲状腺的同时，她浑身颤抖，汗出如浆。“我想我是快死了，身体在不停地打冷颤。”她回忆道。经过每三周四个疗程的治疗后，贝尔文去做了一次扫描。“我仍记得当沃尔克霍克医生走进病房时，他脸上简直乐开了花，嘴里喊着‘太棒了！’”她肺部的大部分肿瘤都明显缩减。
沃尔克霍克并不想让贝尔文高兴得太早。“然而自从那次后，我每次去做扫描，结果都显示肿瘤在缩小。”她说。在她被诊断为肺癌8年后，她至今仍没有出现患癌迹象。
虽然贝尔文的病例非比寻常，但其反驳了流行的概念——激发免疫系统是治疗癌症，并免遭放化疗副作用之苦的“天然”途径。免疫疗法的治疗范围包括皮肤癌、肠癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、脑下垂体癌、肾癌和胰腺癌。当T细胞被激发至能杀灭癌细胞的水平时，它们同时也会对人体正常组织带来附加伤害。“这是一把双刃剑，要想激发免疫系统有效的对抗癌细胞，就得付出一定的代价。”由于贝尔文的甲状腺在治疗过程中被破坏，目前她需要注射替代激素。
美国国家肿瘤研究所外科手术主任史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）曾在白细胞介素-2的研发中担当了重要角色，他也推动了CTLA-4抗体的一些早期研究。罗森伯格指出，在（使用CTLA-4抗体）治疗过程中，患者的肠道通常会出现严重炎症。“你一天会拉十几次肚子。结肠炎可不是闹着玩的，而且几乎所有患者都会得上。如果不迅速对这些患者使用皮质醇，他们将会死亡。”
“肿瘤学领域的大门几乎对所有人敞开。” 罗森伯格告诉我。他很高兴看到贝尔文这样的患者能够痊愈，但他对类似疗法的长期效果持谨慎态度。“虽然患者随访的时间不长，但我相信CTLA-4抗体将治愈一些黑素瘤患者。不过除非所有可检测到的癌细胞都消失了，否则肿瘤最终仍会长回来。”他说。
免疫疗法的进化——继承性免疫细胞疗法
罗森伯格在免疫疗法的另一项技术——“继承性细胞转化”的研究上走在了前列。该技术的原理是：从患者肿瘤细胞中取出T细胞，然后给予类似白细胞介素-2这样的免疫刺激，激发其自我繁殖，再将这些T细胞回注患者体内。在国家肿瘤研究所使用继承性细胞转化疗法治疗黑素瘤的最近三次试验中，25名患者中有9人完全康复，且康复时间超过五年。在整个试验中，有5名较早接受CTLA-4抗体治疗失败的患者正处于康复阶段。
萨姆·布雷登巴赫（Sam Breidenbach）在威斯康星州运营一家建筑公司，他也是试验中接受CTLA-4抗体治疗失败的五人之一。1999年9月，布雷登巴赫的妻子注意到他背上长了一小颗瘤。他来到麦迪逊威斯康星大学附属医院做检查，结果查出是黑素瘤。此时还是早期，在手术移除了肿瘤后，医生告诉他癌细胞似乎没有扩散。然而三年后，当他有一次在打排球，深吸一口气准备扣球时，他感到左肋腹处有拉伤的痛感。“我左臀的骨头顶部有一小块圆鼓鼓的肿瘤，这是从之前的黑素瘤转移过来的。当地的肿瘤科医生只是告诉我，‘你最多还能活五年。’” 布雷登巴赫回忆道。他又住进了威斯康星大学附属医院，医生给他注射了大量干扰素。“治疗的头一个月，我真感到生不如死，连动都动不了。”治疗方案并未起效。数月后，他左侧腹股沟的淋巴结上出现了黑素瘤。
布雷登巴赫是通过他女儿找到罗森伯格的，他女儿当时在一个小提琴班里上课，班上有一个女孩的父亲曾在国家肿瘤研究所治疗过黑素瘤。布雷登巴赫与罗森伯格取得了联系，罗森伯格为其接种了一种实验性黑素瘤疫苗。布雷登巴赫并没有对疫苗产生应答，黑素瘤又蔓延至他的肝脏和肺部。2003年夏天，在接受了CTLA-4抗体注射后，他感到腹部出现剧烈绞痛——经检查，这是因免疫应答引发的胰腺炎。“我当时实在疼得不行了，医生只好停止治疗。” 布雷登巴赫说，“他们已无计可施。”布雷登巴赫的主治医生告诉他顶多还能活四到六个月。有一个肿瘤科医生建议我做化疗，“我心里有数，我妻子和我都认为，如果我真的只能活这么几个月，为什么还要去白白遭罪呢？”
感恩节前一周，罗森伯格打电话给布雷登巴赫，告诉他研究团队在实验室里研究了他的T细胞。“你的T细胞跳出了培养皿。”罗森伯格说。他解释说，这意味着布雷登巴赫的T细胞能接受免疫刺激，以识别和攻击黑素瘤。“罗森伯格医生让我周一上飞机，然后在他的实验室待三周。”布雷登巴赫的T细胞已从肿瘤中分离，并在实验室里致敏。当他抵达国家肿瘤研究所后，医生将致敏后的T细胞通过一根连接心脏的静脉回输进他体内。“手术里所有的医生都对我咧着嘴笑，我恍惚有种‘奇爱博士’（Dr. Strangelovc）的感觉。”布雷登巴赫告诉我。他发高烧40度，皮肤上也突然出现皮疹。布雷登巴赫于圣诞节前夜回到家中，虽然此时他连走路都走不稳，但在一个月时间里，他体内四处转移的肿瘤开始缩减。现在，他身上连一个黑素瘤细胞都没有了。“我的T细胞就像火焰一样烧尽了肿瘤。”布雷登巴赫说。不过这次治疗也给他带来了一个永久性副作用——致敏的T细胞不仅杀灭了癌细胞，还将带有黑色素的正常细胞也一并杀死，从而引发了白癜风，布雷登巴赫的皮肤出现掉色，头发也变白了。
罗森伯格认为黑素瘤与免疫系统有着独特的联系：黑素瘤细胞发生的突变越多，T细胞越容易将其识别为外来入侵者。这种特性更有利于免疫疗法的发展。“这种能够自我增强的免疫应答并没有出现在其他类型的癌症中。”他说。
治愈癌症——成就与挑战并存
不过罗森伯格认为他已经掌握了治疗更多癌症的钥匙。“每年有60万美国人死于癌症，我们需要能治疗常见癌症的疗法。”他说。他承认格列卫之类的标靶药物有一定疗效，但他同时指出大部分标靶疗法的疗效会迅速消退。一项最近开发的治疗黑素瘤的标靶疗法能杀灭超过半数的肿瘤，但几乎所有患者体内的肿瘤都会在一年内复发。今年3月发表的一项研究指出，随着癌细胞在体内扩散——从肾脏到肝脏和肺——癌细胞在其间的变化并不依常理，所以肝脏细胞内的DNA可能与肺部癌细胞里的DNA不同。这种变化过程意味着，只针对一种细胞变异的药物在面对遍及全身的癌细胞时可能收效甚微。
按照罗森伯格的观点，随着继承性细胞的转化，免疫系统会将这些恶性肿瘤一律视作外来入侵者。他正着手于完善针对其他癌症的疗法：首先提纯患者的血液，然后在其T细胞中注入一种基因，其指向一种名为NY-ESO的异常蛋白质。这种蛋白质是由斯隆——凯特琳中心识别出的，在胎儿发育后，其通常在人体组织中缺失（除睾丸外），但在三分之一的常见肿瘤中都会出现它的身影。“我认为继承性细胞转化将成为治疗常见癌症的免疫疗法的关键环节。”罗森伯格说，“当T细胞能在遗传层面靶向攻击NY-ESO，那么黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肠癌、卵巢癌、肉瘤等等癌症（在治疗方式上）就都没有区别了。”
瓦姆斯认同这种方法有可能让更多肿瘤对免疫疗法敏感，这也在罗森伯格的疗法的早期试验中得到了印证。安妮塔·罗伯逊（Anita Robertson）是加利福尼亚州长滩市的一名会计师，2008年，时年63岁的罗伯逊的臀部长了一颗大肉瘤，其与杀死伊丽莎白·达希尔的肿瘤类型相似。2010年7月，在使用了继承性T细胞疗法后，罗伯逊离开了美国国家卫生研究院（N.I.H.）。同年9月的一张计算机化X射线轴向分成造影（CAT）扫描图显示，肉瘤开始缩减；如今这块肉瘤已缩小了50%。此前饱受肿瘤折磨、行动不便的罗伯逊，现在已可以开车、购物和去教堂祷告了。
宾夕法尼亚大学的研究人员使用类似疗法根治了三名患有慢性淋巴细胞白血病的患者，此前，其他疗法对这三名患者已不再产生任何效果。今年4月，罗森伯格报告称，采用该疗法治疗的9名淋巴癌晚期患者中有8人康复，其中三名患者的癌细胞已完全消失。
“目前，我们在继承性细胞转化上已取得了显著进步。”罗森伯格告诉我，“但还没到大范围推广的地步。”该疗法只能为每个病人单独设计治疗方案，这使其价格非常昂贵，对制药公司来说也价值不大。“制药公司需要的是通用药物，他们不在乎你研发时花了好几百万美元，因为到大规模生产时他们能把一瓶药的成本降到一美元。”罗森伯格说。由于罗森伯格的研究仍处于实验阶段，其研究工作得到了数家基金的联合资金支持。当然，这些疗法的定价最终会依照其能弥补传统疗法多少损失而定。对于目前很多无法痊愈的癌症患者来说，虽然新疗法会花上数十万美元，但可能仍比他们花在化疗、住院和临终护理上的钱要少。
但杰达·沃尔克霍克主张常见肿瘤可能无需采用继承性细胞疗法治疗。他提到了免疫疗法中的三个“E”：根除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃脱（escape）。所有疗法的目标都应是彻底根除癌细胞，“但我们需要考虑免疫系统的平衡，在这种平衡状态中，虽然仍存在癌细胞，但它们并不生长或扩散。” 沃尔克霍克说。在经历了几十年临床上的挫折和失败后，大部分科学家都不敢妄断免疫疗法将能够完全治愈多数癌症患者。肿瘤细胞已通过自身变异逃脱了放疗、化疗和标靶药剂的攻击，免疫疗法可能也不能免俗。
虽然CTLA-4仍是大部分研究的焦点，但科学家目前已识别出至少五种其他类型的T细胞抑制物。初始研究表明，对这些抑制物的定向疗法能杀灭一些最致命的肿瘤细胞——包括肺癌和肠癌。耶鲁大学的肿瘤学家马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）领导开展了一项临床试验，使用抗体定向作用于其中一种抑制物——PD-1蛋白质。“我相信未来我们能够为患者单独定制免疫治疗方案。”斯诺尔说。医生将检查患者体内肿瘤的特性，然后施以合适的抗体。
阿利森的实验室是一个开放实验室，其占据了斯隆——凯特琳中心扎克曼研究大厦15层的大部分空间。我到访的那天，博士后研究员和毕业生正在电脑上分析最近的实验数据。实验室的一角摆着活体显微镜，通过它可以观察活体动物身上的细胞和组织。阿利森向我演示了将CTLA-4抗体注入麻醉后实验鼠体内的过程。注射前，实验鼠已标有萤光染剂，并对从肿瘤中提取的一种蛋白质致敏。“通过活体显微镜，你可以清楚地看到T细胞进入淋巴结，”阿利森说，“一个个翠绿的圆环（T细胞）驶向薄薄的灰色血管。然后它们离开淋巴结，开始攻击癌细胞。”
在实验室的另一边，一名博士后研究员准备了一系列已接种黑素瘤的实验鼠。一些实验鼠作为控制组，肿瘤有一英寸厚，或有更多的肿瘤长在它们的肋腹处；其他实验鼠则被注射了CTLA-4抗体，或PD-1抗体，或两者皆有。“（肿瘤）最明显的缩减出现在同时注射了两种抗体的实验鼠身上。”阿利森指着实验鼠的肋腹说，这里的肿瘤已缩小成黑色小点。在人体临床试验中，已开始使用同时具备抗CTLA-4和PD-1功效的抗体，以移除T细胞里两种独特的阻碍物。
2011年3月25日，由CTLA-4抗体制成的药品Yervoy经美国食品药品监督局（FDA）批准上市，用于治疗黑素瘤。这是免疫疗法的一次胜利，也是迈向治愈癌症的一大步。而对免疫疗法的研究也揭示了我们在理解癌细胞变异上能走多远，这种变异使得癌症成为最复杂多变的疾病。“癌症治疗的未来将取决于细致的抗体组合、不同的抗体选择，可能还有标靶疗法。”沃尔克霍克告诉我，“没人能做到一药治百癌。” （完）
译自：http://www.newyorker.com/reporting/2012/04/23/120423fa_fact_groopman
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发表于 2012-6-28 21:30:00
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